Le 15 mars 1798 se scelle le nouveau destin de Mulhouse : le rattachement à la France est solennellement fêté et l'impression sur tissus peut dès lors se développer librement. Les usines s'élèvent hors des murs, de tous côtés : ce sont d'abord et encore des fabriques d'indiennes. Mais parce que les entrepreneurs mulhousiens veulent tout maîtriser, des machines sont inventées pour automatiser le travail d'impression, ensuite pour fabriquer les toiles sur place. Des ateliers produisent les colorants.
Les industriels s'enrichissent prodigieusement et monopolisent rapidement le pouvoir politique. Entre 1825 et 1830, ils construisent un « nouveau quartier » hors des murs, autour de la place de la Bourse et créent la Société Industrielle, qui devient une sorte de laboratoire d'initiatives économiques, techniques et sociales.
Le patronat mulhousien prend aussi conscience de la condition misérable du prolétariat ouvrier, notamment grâce au fameux rapport du Dr Villermé. La construction de la Cité ouvrière, d'écoles maternelles appelées « salles d'asile », de l'hôpital et d'oeuvres sociales diverses constituent des réponses originales pour l'époque.

A la fin du XIXè siècle, Mulhouse compte 100 000 habitants : usines et maisons de ville couvrent le territoire de la ville, qui n'a pas encore annexé Dornach et Bourtzwiller. Ainsi a poussé comme un champignon, en quelques décennies, « la ville aux cents cheminées » appelée aussi le « Manchester français ».
En 1871, après la défaite de Sedan, l'Alsace et la Moselle deviennent Reichsland, de nombreux Mulhousiens optent pour la France et l'industrie s'oriente par la force des choses vers le marché allemand. Puis, à la fin du XIXè siècle, Alfred Dreyfus, dont l'affaire déchire la France, est emblématique de la francophilie de la population mulhousienne. Fils d'un industriel, il abandonne en 1871 sa carrière toute tracée pour rejoindre Paris et l'école de guerre et ainsi préparer la Revanche.
Peu avant le début de la guerre de 14-18, Dornach est incorporé à Mulhouse avec toutes ses usines le long du Steinbächlein, dont DMC.
Après le retour à la France, l'industrie mulhousienne à peine reconvertie vers les marchés français, doit subir les conséquences de la crise des années 30 et des pans industriels entiers s'effondrent durablement, au point qu'après la seconde guerre, des hectares de friches d'usines attendent une reconversion. Après de douloureux soubresauts jusque dans les années 1975-80, l'industrie mulhousienne liée au textile disparaît presque complètement.
Dès 1950, après les années de reconstruction, Mulhouse entre dans un demi-siècle de mutations au cours de laquelle les cheminées disparaissent pour faire place à une ville à vocation tertiaire, où dominent les grands services (les hôpitaux sont aujourd'hui le premier employeur de la ville), l'Université et le tourisme avec d'exceptionnels musées techniques.
Dans l'agglomération mulhousienne, l'industrie automobile est devenu le moteur économique de la région, après le déclin du textile et de la potasse.
En se dotant d'un tramway pour entrer dans le XXIè siècle, Mulhouse veut affirmer sa nouvelle image de ville moderne et dynamique.